Combustible para la lucha: el efecto del metabolismo del cáncer sobre el sistema inmunitario, con el Dr. Greg Delgoffe

A principios de este año, Greg M. Delgoffe, Ph. D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, fue reconocido como estrella como parte del programa Lloyd J. Old STAR del Cancer Research Institute (CRI), que homenajea al «Padre de la inmunología tumoral moderna», quien fuera director médico y científico fundador del CRI. Los beneficiarios del programa Lloyd J. Old STAR (científicos que asumen riesgos, por su sigla en inglés) reciben 1.25 millones de dólares durante cinco años para poner en práctica sus ideas de investigación potencialmente transformadoras.

Como profesor adjunto del Departamento de Inmunología de la Universidad de Pittsburgh, Delgoffe está investigando la manera en que el metabolismo influye en el sistema inmunitario en el contexto del cáncer y cómo incide en las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia. Hablamos con él recientemente para conocer más sobre su trabajo y el impacto de la subvención Lloyd J. Old STAR del CRI.

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:

El crecimiento tumoral depende de la división constante de las células cancerosas. Para la creación de todas estas nuevas células es necesaria una gran cantidad de recursos y energía, y los tumores suelen tener una actividad metabólica anormal para poder alimentar este proceso. Esto se descubrió un tiempo atrás, pero recién hace poco que comenzamos a entender el efecto que esta actividad metabólica anormal tiene sobre el entorno tumoral y las células inmunitarias que se encuentran allí.

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:

Sí, hace más de un siglo que sabemos de la desregulación del metabolismo de las células tumorales, a partir de estudios del científico alemán Dr. Otto Warburg, que ganó un Premio Nobel en 1931 por identificar las vías metabólicas de las células cancerosas.

Ese conocimiento no es nuevo, pero lo que sabemos ahora es que la desregulación de la energía en los tumores no solo afecta a las células cancerosas. También modifica su entorno, lo que llamamos microambiente del tumor. El apetito voraz de las células cancerosas agota los nutrientes esenciales de ese entorno, como la glucosa y el oxígeno, y provoca la acumulación de subproductos tóxicos que inhiben las células sanas.

Las propias defensas de nuestro cuerpo, los linfocitos T citotóxicos que queremos que nos protejan, están siendo enviadas a ese «desierto» deficiente en nutrientes y, al no recibir nutrientes, su funcionamiento se altera.  Los puntos de control inmunitario que conocemos y nos encantan en la inmunología del cáncer, como las vías de PD-1/PD-L1 y CTLA-4, también intervienen en el agotamiento de los linfocitos T, pero también hay una señal supresora original que proviene de la falta de combustible. En este momento, la inmunoterapia se centra en los aceleradores y frenos moleculares, pero nada de eso importa si los linfocitos T no tienen combustible en el tanque.

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:

¿Cómo influye el metabolismo del cáncer en las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia? ¿Podemos utilizar esa información para orientar las decisiones de tratamiento?

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:

Sí, es una gran oportunidad para aplicar la ciencia básica en algo que pueda cambiar las cosas para los pacientes con cáncer. En los últimos años, mi laboratorio ha colaborado con los especialistas clínicos de la Universidad de Pittsburgh para investigar qué cosas se pueden medir del tumor de un paciente que puedan darnos algo de información sobre el estado de la situación metabólica. Nuestro objetivo es utilizar esa información para identificar biomarcadores que puedan ayudar a los médicos en el proceso de toma de decisiones, especialmente con respecto a la inmunoterapia.

De hecho, el metabolismo del cáncer ya se tiene en cuenta en la oncología. Por lo general, a los pacientes se les hacen tomografías PET, que son lecturas del metabolismo y permiten visualizar los tejidos según la cantidad de glucosa que utilizan. Los tumores suelen consumir mucha glucosa, así que se destacan respecto a los tejidos normales.

Pero recién estamos en la punta del iceberg. No hace mucho, descubrimos que los tumores que estaban especialmente hambrientos y tenían niveles bajos de oxígeno tenían menos probabilidades de responder a la inmunoterapia de puntos de control. En enero, en nuestro artículo publicado en Nature Immunology mostramos que la falta de oxígeno provoca la disfunción de los linfocitos T. Cuando estimulamos de manera persistente a los linfocitos T en un entorno con poco oxígeno, sus mitocondrias (orgánulos que producen la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular) ante esta agresión produjeron muchas moléculas dañinas conocidas como especies reactivas de oxígeno o radicales libres. Los linfocitos T se agotaban rápidamente a menos que inactiváramos su capacidad de producir estos radicales libres, y descubrimos que esto podía protegerlos.

Por lo tanto, existe un vínculo claro entre las vías transmisoras de señales metabólicas e inmunitarias, y al controlar la agresión metabólica podríamos mejorar la funcionalidad de los linfocitos T. Ese es el objetivo de mi proyecto STAR del CRI: comprender qué les sucede a los linfocitos T cuando experimentan estas condiciones metabólicas negativas. No solo la pérdida de un nutriente esencial, sino también el entorno tóxico que se produce en este vacío de privación metabólica.

El laboratorio de Delgoffe en la Universidad de Pittsburgh. Cortesía de Greg Delgoffe.

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:

Sabemos que el entorno tóxico de los tumores es perjudicial para los linfocitos T que destruyen el cáncer, pero ¿cómo afecta a otras células inmunitarias?

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:

Desde que tengo mi propio laboratorio, estudio cómo los linfocitos T reguladores, o linfocitos Treg, se desarrollan en este entorno. Estas células inmunitarias pueden proteger a los tumores al suprimir las respuestas inmunitarias. En otro artículo recién publicado en Nature, señalamos que para hacerlo los linfocitos Treg usan lactato, un subproducto del metabolismo de la glucosa en los tumores. Otros han demostrado que el lactato también puede reprogramar las células inmunitarias llamadas macrófagos y hacer que sean más favorables para los tumores. Por lo tanto, al acaparar la glucosa, los tumores roban el combustible de los linfocitos T que combaten el cáncer y proporcionan lactato que beneficia a las células inmunitarias que favorecen los tumores.

Estamos empezando a comprender que tiene menos que ver con la identidad de la célula y más con la programación metabólica que sustenta su función, lo que tiene sentido, si se piensa bien. El metabolismo es la forma en que las células hacen su trabajo, por lo que tiene sentido que las células que comparten la misma función usen el mismo combustible.

Y para que quede claro, en muchos sentidos este consumo de lactato es un comportamiento normal. Muchas células usan lactato como fuente de combustible porque es abundante, es fácil de usar como combustible que puede consumirse, especialmente en lugares como el cerebro, los músculos dañados y el intestino, donde puede ser deseable moderar en cierto grado la actividad inmunitaria. Creemos que este es un mecanismo por el cual la actividad inmunitaria es moderada en ciertos órganos y los tejidos están protegidos contra respuestas inmunitarias excesivas.

Pero en el cáncer esto resulta contraproducente, por eso queremos comprender sus mecanismos para poder, con un poco de suerte, encontrar formas de superarlo. La idea clave es que no se trata solo de una pérdida de algo bueno, la glucosa. También son los subproductos del metabolismo, el lactato y otras pequeñas fuentes de energía de carbono los que modifican el equilibrio inmunitario general en el microambiente del tumor.

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:

¿Cómo podría su trabajo permitirnos mejorar la atención de las personas con cáncer?

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:

Es divertido hacer ciencia. Me encanta aprender, pero siempre es importante saber los próximos pasos lógicos y prácticos a seguir para poder tomar lo que estamos aprendiendo en el laboratorio y aplicarlo en la clínica. ¿Cómo se puede utilizar esa información para mejorar la inmunoterapia?

Sencillamente, todavía no tenemos la respuesta. Tenemos que hacer nuestra investigación básica, que es la base de todo el proceso de investigación aplicada. Ejemplo de esto es el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 que se otorgó a los Dres. James Allison y Tasuku Honjo por su innovador trabajo en la inmunoterapia de puntos de control. Estos dos científicos estaban simplemente intentando averiguar cómo funcionaban los linfocitos T y descubrieron los frenos que, cuando se bloquean, podrían promover las respuestas de los linfocitos T contra el cáncer.

Ahora bien, para quienes nos interesamos en el microambiente tumoral, necesitamos saber más sobre la manera en que esas condiciones alteradas influyen en la actividad y el destino de los linfocitos T. Todavía no comprendemos cabalmente cómo se comportan los linfocitos T en las circunstancias muy diferentes que se encuentran dentro de los tumores en comparación con los tejidos normales.  Si sabemos lo que necesita el sistema inmunitario, quizás podamos identificar estrategias aplicables que sirvan para orientar el uso de las inmunoterapias actuales.

Entonces, ¿de qué maneras podríamos inclinar la balanza a favor del sistema inmunitario? Si el microambiente del tumor es protumoral, ¿hay una forma sencilla de moderar el apetito del tumor?

Resulta que la respuesta es sí. Nos sorprendió que no hiciera falta mucho para recargar la respuesta inmunitaria antitumoral, dado que existen muchos fármacos para otras enfermedades que alteran el metabolismo. Es de destacar el medicamento metformina para la diabetes de tipo 2. Cuando se administró a ratones, generó un entorno más propicio para los linfocitos T dentro de los tumores y les permitió responder mejor a la inmunoterapia de puntos de control. Creemos que este es un aspecto clave de una terapia metabólica; no tiene que destruir la célula cancerosa por sí sola, sino que simplemente inclina la balanza a favor de la respuesta inmunitaria antitumoral.

Desde entonces, hemos iniciado varios ensayos clínicos en los que se investiga este enfoque y esperamos que tengan resultados satisfactorios. En general, esperamos poder hacer un pequeño aporte significativo con información importante que pueda definir el próximo objetivo que perseguiremos. Creo que será realmente fascinante.

Fiesta de Navidad del Laboratorio de Delgoffe en 2018. Cortesía de Greg Delgoffe.

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:

¿Qué importancia tiene el financiamiento STAR del CRI para su trabajo, especialmente teniendo en cuenta que es una subvención a largo plazo y que ofrece cierta flexibilidad?

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:

Estoy vinculado al CRI desde hace mucho tiempo, antes de que la inmunoterapia diera resultado. Cuando era estudiante de posgrado iba a las reuniones científicas del CRI en Nueva York, donde un pequeño grupo de personas hablaba de linfocitos T y de cáncer. El CRI siempre ha sido una fuerza dominante en la inmunología del cáncer, pero ver el crecimiento y desarrollo que ha tenido, y ahora los buenos resultados clínicos que lo respaldan, es increíble.

Es un gran honor que una organización como el CRI, que ha mantenido encendida la llama de la inmunoterapia contra el cáncer durante décadas, apoye los arriesgados abordajes de mi laboratorio. Muchas veces, la financiación tradicional es reacia al riesgo y, de hecho, se pierde la oportunidad de desarrollar algo realmente fascinante.

La financiación del programa STAR del CRI ofrece la flexibilidad que nos permite seguir los datos, encontrar los conocimientos clave que podemos aprovechar y luego intentar aplicar esos descubrimientos básicos. Todos los buenos resultados en la inmunología del cáncer se debieron a que las personas impulsaron y persiguieron algo que les entusiasmaba, a pesar de que era un enfoque poco convencional y no se consideraba una apuesta segura.

Este trabajo me apasiona mucho. Vigorizar nuestro sistema inmunitario y encontrar formas de aprovecharlo para beneficiar a los pacientes en la clínica es algo que realmente nos interesa desarrollar.

Dentro de cinco años, espero que tengamos un conocimiento más completo de por qué los linfocitos T pueden no funcionar en el cáncer. Cuando comprendamos cómo son los entornos de los linfocitos T disfuncionales, quizás podamos intervenir de forma tal que los revitalice y los haga más eficaces contra el cáncer.

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