Inmunoterapia en melanoma

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos del melanoma se incluyen:

• NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer
• P53: proteína supresora de tumores que suele mutar y presenta expresión aumentada y disfuncional en el cáncer
• Neoantígenos personalizados: estas proteínas anormales surgen de mutaciones y se expresan exclusivamente mediante las células tumorales del paciente
• Survivina: proteína que puede evitar la muerte celular y presenta expresión aumentada en varios tipos de células cancerosas
• Telomerasa: enzima que ayuda a proteger la salud del ADN celular, utilizada por las células cancerosas para volverse inmortales
• Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que suelen expresarse a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos
• WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos sobre el melanoma se incluyen:

• GD2: vía que controla el crecimiento, la adhesión y la migración celular, y que con frecuencia presenta expresión aumentada inusual en las células cancerosas
• Antígenos MAGE: los genes que producen estas proteínas normalmente se desactivan en las células adultas, pero pueden reactivarse en las células cancerosas, marcándolas como anómalas para el sistema inmunitario
• NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos del melanoma se incluyen:

• CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
• CD47: esta proteína superficial actúa enviando un mensaje «no me comas» que evita que células inmunitarias ingieran el cáncer; el bloqueo de CD47 puede permitirles realizar su labor
• CD73 o A2AR: el bloqueo de estas vías puede ayudar a evitar la producción de adenosina inmunosupresora
• CD137 (también llamado 4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
• CSF1/CSF1R: el bloqueo de esta vía puede ayudar a reprogramar los macrófagos tumorales
• CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
• CXCR4: el bloqueo de esta vía puede promover la migración y el reclutamiento de células inmunitarias
• GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
• ICOS: la activación de esta vía coestimuladora en los linfocitos T puede ayudar a mejorar las respuestas inmunitarias frente al cáncer
• IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
• IL-2/IL-2R: la activación de esta vía de citocinas puede ayudar a estimular el crecimiento y la expansión de los linfocitos T citotóxicos
• LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
• OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
• PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que las linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T ya agotados
• STING: la activación de esta proteína en la vía de detección del ADN puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias frente a amenazas como los virus y el cáncer
• Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de melanoma se encuentran:

• Virus de coxsackie: virus perteneciente al mismo grupo que el virus de la polio; comúnmente infecta a niños pequeños y causa síntomas parecidos a la gripe
• Virus del herpes simple: virus que puede causar la formación de llagas en la boca y los genitales
• Virus del sarampión: virus altamente contagioso que infecta las vías respiratorias y puede causar sarampión
• Virus vaccinia: virus utilizado en la vacuna contra la viruela y para erradicarla; rara vez causa enfermedad en humanos y se asocia con una erupción que cubre el cuerpo

Los adyuvantes son sustancias que se usan solas o en combinación con otras inmunoterapias para potenciar la respuesta inmunitaria. Algunas inmunoterapias adyuvantes utilizan ligandos (moléculas que se unen a proteínas, como los receptores) para ayudar a controlar la respuesta inmunitaria. Estos ligandos pueden ser estimulantes (agonistas) o bloqueadores (antagonistas).

• Ensayo de fase II de Poli-ICLC  (Hiltonol®), agonista del receptor de tipo Toll 3, para pacientes con determinados tipos de cáncer, incluido el melanoma (NCT02423863).
• Ensayo de fase I/II de SD-101, agonista del receptor de tipo Toll 9, y pembrolizumab, para pacientes con melanoma metastásico (NCT02521870).
• Ensayo de fase I/II de IMO-2125, agonista del receptor de tipo Toll 9, con ipilimumab, para pacientes con melanoma metastásico (NCT02644967).
• Ensayo de fase I de CMP-001, agonista del receptor de tipo Toll 9, con pembrolizumab, para pacientes con melanoma metastásico (NCT02680184).
• Ensayo de fase I de MGN1703, agonista del receptor de tipo Toll 9, con ipilimumab, para pacientes con cánceres avanzados, incluido el melanoma (NCT02668770).