La inmunoterapia en profundidad

La inmunoterapia tiene el potencial de tratar todos los tipos de cáncer.

La inmunoterapia mejora la capacidad del sistema inmunitario de reconocer, atacar y eliminar las células cancerosas, donde sea que se encuentren, lo que la convierte en una posible respuesta universal contra el cáncer.

La inmunoterapia ha sido aprobada en Estados Unidos y en otros lugares como tratamiento de primera línea para varios tipos de cáncer, y puede que también sea eficaz para el tratamiento de pacientes con ciertos tipos de cáncer que no respondieron a tratamientos anteriores. Puede administrarse sola o en combinación con otros tratamientos contra el cáncer. En diciembre de 2019, la FDA aprobó tratamientos de inmunoterapia para casi 20 tipos de cáncer, así como para cánceres con una mutación genética específica

La inmunoterapia puede venir acompañada de efectos secundarios que difieren de los asociados a los tratamientos convencionales contra el cáncer, y es posible que varíen en función de la inmunoterapia específica utilizada. En la mayoría de los casos, los posibles efectos secundarios de la inmunoterapia pueden controlarse de manera segura siempre se los reconozca y trate a tiempo.

• La inmunoterapia trata al paciente (al potenciar su sistema inmunitario) en lugar de tratar la enfermedad en sí, como lo hace la quimioterapia y la radioterapia. Los pacientes pueden someterse a pruebas para detectar biomarcadores que pueden indicar si la inmunoterapia puede resultar eficaz.
• Es posible que los efectos secundarios de la inmunoterapia se deban a la estimulación del sistema inmunitario, y pueden variar desde una inflamación leve y síntomas parecidos a los de la gripe, hasta afecciones graves y potencialmente mortales similares a las enfermedades autoinmunitarias.
• Las reacciones cutáneas, llagas en la boca, fatiga, náuseas, dolor corporal, dolor de cabeza y cambios en la presión arterial son algunos de los efectos secundarios comunes.

Los tratamientos convencionales contra el cáncer también tienen varios efectos secundarios con diferentes niveles de gravedad.

• La quimioterapia está dirigida a las células cancerosas de rápido crecimiento, por lo que puede dañar otras células normales de rápido crecimiento. Los efectos secundarios comunes pueden incluir, entre otros, caída del cabello, náuseas, diarrea, erupción cutánea y fatiga.
• La radioterapia utiliza partículas radioactivas para destruir las células cancerosas en un lugar localizado, por lo que puede dañar otras células sanas de esa zona. Es posible que los efectos secundarios se den en el lugar donde se aplica el tratamiento, como dificultad para respirar cuando la radiación se aplica en el tórax o náuseas cuando apunta al estómago. Son habituales las afecciones cutáneas y la fatiga.
• El objetivo de la cirugía es extirpar el tumor o el tejido canceroso, y varía según el tipo de cirugía realizada. Algunos de los efectos secundarios comunes que pueden presentarse son dolor, fatiga, hinchazón, entumecimiento y riesgo de infección.

La inmunoterapia contra el cáncer ofrece la posibilidad de controlar el cáncer a largo plazo.

La inmunoterapia puede «educar» al sistema inmunitario para que recuerde las células cancerosas. Esta «memoria inmunitaria» puede dar lugar a una protección más duradera y potencialmente permanente contra la reaparición del cáncer.

En los estudios clínicos sobre la supervivencia general a largo plazo se demostró que las remisiones con el tratamiento de inmunoterapia pueden ser duraderas, es decir, mantenerse incluso después de terminado el tratamiento.

La inmunoterapia surgió a fines de la década de 1890 cuando e Dr. William B. Coley (1862–1936),cirujano oncólogo, descubrió que, al infectar a los pacientes oncológicos con ciertas bacterias, en ocasiones se producía una regresión tumoral e incluso la remisión completa. Desde los tiempos de Coley, los avances en el campo de la inmunología del cáncer han demostrado que, en los pacientes que respondieron al tratamiento, la terapia con toxinas bacterianas estimuló al sistema inmunitario a combatir los tumores.

Si bien el enfoque de Coley fue mayormente rechazado durante su vida, su hija, Helen Coley Nauts, encontró sus viejos cuadernos y en 1953 fundó el CRI (Instituto de investigación del cáncer de EE. UU.) para apoyar la investigación de su teoría. En 1990, la FDA aprobó la primera inmunoterapia contra el cáncer, una vacuna contra la tuberculosis con bacterias llamada Bacillus Calmette-Guérin (BCG), que demostró su eficacia en pacientes con cáncer de vejiga.

Si bien muchas de nuestras células crecen y se multiplican naturalmente, diversos factores controlan fuertemente este comportamiento, como los genes que estas contienen. Cuando no es necesario que las células sigan creciendo, se les indica que dejen de hacerlo.

Desafortunadamente, las células cancerosas presentan anomalías que hacen que ignoren estas señales de interrupción y crezcan sin control. El crecimiento y comportamiento anómalo de las células cancerosas hacen que evadan el sistema inmunitario, que puede reconocer y eliminar las células cancerosas mediante un proceso llamado vigilancia inmunológica.

No obstante, este proceso no siempre es exitoso. A veces, las células cancerosas desarrollan mecanismos para evadir el sistema inmunitario y escaparse de él, lo que les permite seguir creciendo y producir metástasis, o diseminarse a otros órganos. Por lo tanto, las inmunoterapias están dirigidas a aumentar o mejorar la capacidad de combatir el cáncer que tienen las células inmunitarias y hacer que la balanza se incline a favor del sistema inmunitario.

Los tratamientos de inmunoterapia pueden dividirse en cinco tipos:

1. Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario a las que se puede especializar para dirigirse a marcadores específicos (llamados antígenos) en las células cancerosas, a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Algunas inmunoterapias basadas en anticuerpos dirigidos, conocidas como conjugados anticuerpos-fármacos (ADC), contienen fármacos oncológicos que pueden administrarse a los tumores. Otras, llamadas anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder de manera más rápida y eficaz. Actualmente, todas las terapias de anticuerpos dirigidos se basan en anticuerpos monoclonales (clones de una célula madre que se unen a los mismos marcadores).
2. Mediante la terapia celular adoptiva se toman las células inmunitarias propias del paciente, se las expande o modifica y luego se las vuelve a introducir en el paciente, donde pueden buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con linfocitos T-CAR, se alteran y equipan los linfocitos T citotóxicos con receptores especializados conocidos como CAR (receptores antígenos quiméricos) que posibilitan una mayor actividad anticancerosa. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrantes tumorales (LIT) también pueden potenciarse y devolverse al paciente.
3. La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que a menudo, pero no siempre, se modifican para infectar las células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores en todo el cuerpo.
4. Las vacunas contra el cáncer se administran para provocar una respuesta inmunitaria contra antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, y estimulan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que producen estos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Algunas versiones están diseñadas para producir moléculas inmunoestimulantes. Las vacunas preventivas se inoculan a las personas contra virus y bacterias cancerígenos, como el VPH o la hepatitis B.
5. Los inmunomoduladores controlan la actividad de otros elementos del sistema inmunitario, de manera de liberar nuevas respuestas inmunitarias contra el cáncer o mejorar las existentes. Algunos de ellos, conocidos como antagonistas, bloquean las vías que suprimen las células inmunitarias. Otros, denominados agonistas, estimulan las vías que activan las células inmunitarias. Los inhibidores de puntos de control están dirigidos a las moléculas de las células cancerosas o inmunitarias y les indican cuándo comenzar a atacar a una célula cancerosa o dejar de hacerlo. Las citocinas son moléculas mensajeras que regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta. Los interferones (IFN) son un tipo de citocina que interrumpe la división de las células cancerosas y retrasa el crecimiento tumoral. Las interleucinas (IL) son citocinas que permiten que las células inmunitarias crezcan y se multipliquen más rápidamente. Los adyuvantes son agentes del sistema inmunitario que estimulan las vías para proporcionar una protección más prolongada o producir más anticuerpos (a menudo se utilizan en vacunas, pero también se pueden utilizar solos).

La quimioterapia es una forma directa de combatir las células cancerosas que se multiplican rápidamente, pero puede afectar a otras células de rápida multiplicación, incluidas las células normales. Cuando los pacientes responden al tratamiento, los efectos son inmediatos. Sin embargo, estos efectos directos de la quimioterapia duran solo mientras se mantiene el tratamiento.

La inmunoterapia se utiliza para tratar el sistema inmunitario del paciente, porque activa una respuesta inmunitaria más fuerte o le enseña al sistema inmunitario a reconocer y destruir las células cancerosas. La inmunoterapia puede tardar más en producir efectos, pero esos efectos pueden persistir durante mucho tiempo después de finalizado el tratamiento.

A marzo de 2022, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) ha aprobado más de 60 inmunoterapias que, en conjunto, tratan casi todos los principales tipos de cáncer:

1. Aldesleukina (inmunomodulador) para el tratamiento del cáncer de riñón y melanoma
2. Alemtuzumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento de la leucemia
3. Amivantamab (anticuerpo biespecífico) para el tratamiento del cáncer de pulmón
4. Atezolizumab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento de cáncer de vejiga, hígado y pulmón, y melanoma
5. Avelumab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento de cáncer de vejiga, riñón y piel (carcinoma de células de Merkel)
6. Axicabtagén ciloleucel (tratamiento con linfocitos T-CAR) para el tratamiento del linfoma
7. Bacillus Calmette-Guérin [BCG] (vacuna) para el tratamiento del cáncer de vejiga
8. Belantamab mafodotina-blmf (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del mieloma múltiple
9. Bevacizumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer cerebral, de cuello uterino, colorrectal, de riñón, hígado, pulmón y ovario
10. Blinatumomab (anticuerpo acoplador biespecífico de linfocitos T) para el tratamiento de la leucemia
11. Brentuximab vedotina (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del linfoma
12. Brexucabtagén autoleucel (tratamiento con linfocitos T-CAR) para el tratamiento de la leucemia y el linfoma
13. Cemiplimab (inhibidor del puntos de control) para el tratamiento del cáncer de pulmón y de piel (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas cutáneo)
14. Cetuximab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer colorrectal y de cabeza y cuello
15. Ciltacabtagén autoleucel (tratamiento con linfocitos T-CAR) para el tratamiento del mieloma múltiple
16. Daratumumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del mieloma múltiple
17. Denosumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del sarcoma
18. Dinutuximab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del neuroblastoma pediátrico
19. Dostarlimab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento del cáncer de útero (de endometrio)
20. Durvalumab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento del cáncer de pulmón
21. Elotuzumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del mieloma múltiple
22. Enfortumab vedotina-ejfv (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del cáncer de vejiga
23. Gemtuzumab ozogamicina (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento de la leucemia
24. Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o GM-CSF (inmunomodulador) para el tratamiento del neuroblastoma
25. Vacuna recombinante contra la hepatitis B (vacuna preventiva) para el tratamiento del cáncer de hígado
26. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16 y 18), (vacuna preventiva) recombinante para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, de vulva, vaginal y anal
27. Vacuna 9-valente contra el virus del papiloma humano, (vacuna preventiva) recombinante para el cáncer de cuello uterino, de vulva, vaginal, anal y de garganta
28. Vacuna bivalente contra el virus del papiloma humano (tipos 16 y 18), (vacuna preventiva) recombinante para el tratamiento del cáncer de cuello uterino
29. Ibritumomab tiuxetán (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del linfoma
30. Idecabtagén vicleucel (tratamiento con linfocitos T-CAR) para el tratamiento del mieloma múltiple
31. Imiquimod (inmunomodulador) para el tratamiento del cáncer de piel (carcinoma basocelular)
32. Inotuzumab ozogamicina (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento de la leucemia
33. Interferón alfa-2a (inmunomodulador) para el tratamiento de la leucemia y el sarcoma
34. Interferón alfa-2b (inmunomodulador) para el tratamiento de la leucemia, el linfoma y el melanoma
35. Ipilimumab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento de cáncer colorrectal, de hígado y pulmón, y melanoma y mesotelioma
36. Isatuximab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del mieloma múltiple
37. Lisocabtagén maraleucel (tratamiento con linfocitos T-CAR) para el tratamiento del linfoma
38. Loncastuximab tesirina​ (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del linfoma
39. Margetuximab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer de mama
40. Mogamulizumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del linfoma
41. Naxitamab-gqgk (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del neuroblastoma
42. Necitumumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer de pulmón
43. Nivolumab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento del cáncer de vejiga, colorrectal, de esófago, de la unión gastroesofágica (UGE), cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón y cáncer de estómago, así como para el linfoma, melanoma y mesotelioma
44. Obinutuzumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento de la leucemia y el linfoma
45. Ofatumumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento de la leucemia
46. Panitumumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer colorrectal
47. Peginterferón alfa-2b (inmunomodulador) para el tratamiento del melanoma
48. Pembrolizumab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento del cáncer de vejiga, mama, de cuello uterino, colorrectal, de esófago, cabeza y cuello, riñón, hígado, estómago, pulmón y útero, así como linfoma, melanoma y cualquier cáncer sólido con inestabilidad microsatelital alta (IMS-alta) o carga mutacional alta (TMB-H), independientemente de su origen
49. Pertuzumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer de mama
50. Pexidartinib (inmunomodulador) para el tratamiento del tumor de células gigantes tenosinoviales
51. Polatuzumab vedotina (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del linfoma
52. Poly ICLC (inmunomodulador) para el tratamiento del cáncer de piel (carcinoma de células escamosas)
53. Ramucirumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer colorrectal, de esófago, hígado, pulmón y estómago
54. Relatlimab (inhibidor de puntos de control) para el tratamiento del melanoma
55. Rituximab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento de la leucemia y del linfoma
56. Sacituzumab govitecán-hziy (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del cáncer de vejiga y mama
57. Sipuleucel-T (vacuna) para el tratamiento del cáncer de próstata
58. Tafasitamab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del linfoma
59. Tebentafusp-tebn (anticuerpo biespecífico) para el tratamiento del melanoma
60. Tisagenlecleucel (tratamiento con linfocitos T-CAR) para el tratamiento de la leucemia (incluso pediátrica) y el linfoma
61. Tisotumab vedotina (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del cáncer de cuello uterino
62. Trastuzumab (anticuerpo dirigido) para el tratamiento del cáncer de mama, esófago y estómago
63. Trastuzumab deruxtecán (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del cáncer de mama, esófago y estómago
64. Trastuzumab emtansina (conjugado anticuerpo-fármaco) para el tratamiento del cáncer de mama
65. T-Vec (virus oncolítico) para el tratamiento del melanoma

Nuevas inmunoterapias y ensayos clínicos de inmunoterapia para casi todas las formas de cáncer se encuentran en desarrollo.

Las personas con enfermedades autoinmunitarias leves pueden recibir la mayoría de las inmunoterapias. Generalmente, se realiza un ajuste en el tratamiento de la enfermedad autoinmunitaria y se utiliza una inmunoterapia de puntos de control, como las dirigidas a la vía PD-1/PD-L1. Sin embargo, cada paciente debe hablar con su médico sobre las opciones más apropiadas.

Una persona con VIH que esté recibiendo un tratamiento antivírico eficaz y cuyo sistema inmunitario funcione normalmente puede responder a la inmunoterapia contra el cáncer y, por lo tanto, podrá recibir inmunoterapia como tratamiento habitual o bien como parte de un ensayo clínico.

La administración y frecuencia de los tratamientos de inmunoterapia varían en función del cáncer, el fármaco y el plan de tratamiento. Los ensayos clínicos pueden proporcionar al paciente diversas y valiosas opciones de tratamiento. Hable con su médico sobre las opciones de ensayos clínicos.

En comparación con los tratamientos tradicionales, la inmunoterapia puede tardar más en mostrar signos visibles de reducción del tumor. En ocasiones, es posible que en las exploraciones de imagen parezca que el tumor ha crecido antes de reducirse, pero esta inflamación aparente puede deberse a que las células inmunitarias se infiltran y atacan al tumor. Muchos pacientes que experimentan este fenómeno, conocido como pseudoprogresión, con frecuencia informan sentirse mejor en términos generales.

En determinados tipos de cáncer, los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario pueden vincularse al éxito del tratamiento, en particular, en los pacientes con melanoma que tienen vitiligo (pérdida de color de la piel), pero en la gran mayoría de los pacientes no se ha demostrado que exista una correlación decisiva entre los efectos secundarios y la eficacia de la inmunoterapia.

Durante más de 65 años, el Cancer Research Institute (CRI) ha promovido el desarrollo de métodos de tratamiento basados en la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Es la principal organización sin fines de lucro en el mundo dedicada en forma exclusiva a salvar más vidas, dando impulso al descubrimiento y desarrollo de potentes inmunoterapias para tratar todos los tipos de cáncer.

El CRI brinda apoyo financiero a científicos en todas las etapas de sus carreras, durante todo el espectro de la investigación y el desarrollo de la inmunoterapia: desde los hallazgos básicos en el laboratorio que arrojan luz sobre los elementos y mecanismos fundamentales del sistema inmunitario y su relación con el cáncer, hasta los esfuerzos dirigidos a que esos descubrimientos se traduzcan en tratamientos para salvar vidas, que luego se someterán a ensayos clínicos para pacientes con cáncer.

La inmunología del cáncer estudia la relación entre el cáncer y el sistema inmunitario, que incluye su capacidad innata para prevenir o eliminar las células cancerosas, que se denomina vigilancia inmunológica. Las investigaciones muestran que los mecanismos naturales de defensa del cuerpo pueden reconocer las células cancerosas y dirigirse a ellas. Los inmunólogos oncológicos se centran en desarrollar inmunoterapias que estimulen esas defensas naturales.

Las inmunoterapias también se conocen como terapia biológica, bioterapia o terapia modificadora de respuesta biológica, e incluyen el bloqueo de puntos de control, vacunas contra el cáncer, anticuerpos monoclonales, terapia vírica oncolítica, transferencia de linfocitos T y otros medicamentos inmunomoduladores, como citocinas y otras terapias adyuvantes. Estas formas eficaces de prevenir, controlar o tratar diferentes tipos de cáncer pueden aplicarse junto con la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia.

Las primeras formas de lo que más tarde se consideraría el inicio de la inmunoterapia surgieron de las investigaciones realizadas por el Dr. William B. Coley (1862-1936), (1862-1936), cirujano oncólogo y padre de la fundadora del CRI, Helen Coley Nauts. Descubrió que las bacterias «muertas» estimulaban el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. La inmunología del cáncer moderna se basa en los avances más recientes del conocimiento científico de los diversos componentes del sistema inmunitario, su función y su papel en el control del cáncer. La inmunología del cáncer es un campo relativamente nuevo, pero gracias al apoyo de los donantes se avanza en los tratamientos.

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