Inmunoterapia:
Terapia celular adoptiva

¿De qué manera las inmunoterapias celulares están cambiando el pronóstico de los pacientes con cáncer?

Revisado por:

Philip D. Greenberg, MD.
Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson

La terapia celular adoptiva, también denominada inmunoterapia celular, es una forma de tratamiento que utiliza las células de nuestro sistema inmunitario para eliminar el cáncer.

Algunos de estos métodos suponen aislar directamente nuestras propias células inmunitarias y simplemente aumentar su cantidad, mientras que otros implican la modificación genética de nuestras células inmunitarias (mediante la terapia génica) para mejorar su potencial de combatir el cáncer.

Nuestro sistema inmunitario es capaz de reconocer y eliminar células infectadas o dañadas, así como aquellas que se tornaron cancerosas. En el caso del cáncer, las células inmunitarias conocidas como linfocitos T citotóxicos son particularmente poderosas contra el cáncer, debido a su capacidad de unirse a marcadores conocidos como antígenos en la superficie de las células cancerosas. La inmunoterapia celular aprovecha esta capacidad natural y pueden implementarse de diferentes maneras:

• Terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (LIT)
• Terapia de receptores de células T (RCT) modificados
• Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR)
• Terapia con linfocitos citolíticos naturales (NK)

Las terapias celulares están evolucionando y mejorando constantemente, y ofrecen nuevas opciones a los pacientes con cáncer. Actualmente se están evaluando terapias celulares en ensayos clínicos para diversos tipos de cáncer, tanto solas como en combinación con otros tratamientos.

Terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (LIT)

Los pacientes con cáncer tienen linfocitos T de origen natural que a menudo son capaces de actuar sobre sus células cancerosas. Estos linfocitos T son algunas de las células inmunitarias más poderosas de nuestro cuerpo, y hay varios tipos. Los linfocitos T citolíticos, en particular, pueden identificar y eliminar las células cancerosas de una manera muy precisa.

Sin embargo, estos linfocitos T por sí solos no siempre son suficientes para garantizar la eliminación de los tumores. Un posible obstáculo es que estos linfocitos T deben activarse antes de poder eliminar eficazmente las células cancerosas, y luego deben poder mantener esa actividad por un período lo suficientemente prolongado para conservar una respuesta antitumoral efectiva. Otro obstáculo es que estos linfocitos T puedan no existir en cantidad suficiente.

Una forma de terapia celular adoptiva que intenta abordar estos problemas es la denominada terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (LIT). Mediante este método, se recogen linfocitos T de origen natural que ya se infiltraron en el tumor del paciente, y luego se los activa e incrementa. Luego, un gran número de estos linfocitos T activados se vuelven a introducir en el paciente para que busquen y destruyan los tumores.

Terapia de RCT modificados

Desafortunadamente, no todos los pacientes tienen linfocitos T que ya reconocieron sus tumores. En otros pacientes podría ocurrir pero, por diversos motivos, es posible que estos linfocitos T no sean capaces de activarse y crecer en cantidades suficientes para rechazar los tumores. En estos pacientes, los médicos pueden emplear el método denominado terapia de receptores de células T (RCT) modificados.

Este método también toma linfocitos T del paciente, pero además de activar y hacer crecer los linfocitos T antitumorales disponibles, se les puede agregar un nuevo receptor para linfocitos T que les permite dirigirse a antígenos cancerosos específicos. Al permitir que se elija un blanco óptimo para el tumor de cada paciente y los distintos tipos de linfocitos T a modificar, el tratamiento se puede adaptar aún más a cada persona e, idealmente, proporcionarle al paciente mayor esperanza de alivio.

Terapia con células CAR T

Las terapias de LIT y RCT mencionadas anteriormente solo pueden dirigirse a (y eliminar) las células cancerosas que presentan sus antígenos en un contexto determinado (cuando los antígenos están unidos por el complejo mayor de histocompatibilidad, o CMH).

Los últimos avances en la inmunoterapia basada en células permitieron superar esta limitación. Los científicos agregan a los linfocitos T del paciente un receptor sintético denominado CAR, que significa receptor de antígeno quimérico.

Una ventaja clave de los CAR es su capacidad para unirse a las células cancerosas incluso si sus antígenos no se presentan en la superficie mediante el CMH, lo que puede suponer que más células cancerosas sean vulnerables a sus ataques. Sin embargo, las células CAR T solo pueden reconocer antígenos que se expresan naturalmente en la superficie celular, por lo que el rango de posibles blancos de antígenos es menor que con los RCT. En octubre de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la primera terapia con células CAR T para tratar a adultos con determinados tipos de linfomas de células B grandes.

Dado su potencial, se están estudiando las células CAR T en diversas estrategias para muchos tipos de cáncer. Un método que se está probando actualmente en ensayos clínicos es el uso de células madre para crear y poner a disposición una fuente ilimitada de células CAR T. Si bien esto podría aplicarse solo en determinados escenarios, permitiría tratar a los pacientes a tiempo.

Terapia con linfocitos citolíticos naturales (NK)

Últimamente, las estrategias de terapia celular adoptiva han comenzado a incorporar otras células inmunitarias, como los linfocitos citolíticos naturales (NK). Una aplicación que se está explorando en la clínica consiste en dotar a estas células NK de receptores de antígenos quiméricos (CAR) dirigidos contra el cáncer.

Opciones de tratamientos con terapias celulares

Actualmente hay dos terapias celulares adoptivas aprobadas por la FDA para el tratamiento del cáncer. 

Tratamiento con células CAR T

• Axicabtagén ciloleucel (Yescarta®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19, aprobada para subgrupos de pacientes con linfoma
• Brexucabtagén autoleucel (Tecartus™): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19, aprobada para subgrupos de pacientes con leucemia y linfoma
• Idecabtagén vicleucel (Abecma™): inmunoterapia con células CAR T dirigida a BCMA, aprobada para subgrupos de pacientes con mieloma múltiple 
• Lisocabtagén maraleucel (Breyanzi®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19, aprobada para subgrupos de pacientes con linfoma
• Tisagenlecleucel (Kyrmriah®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19, aprobada para subgrupos de pacientes con leucemia y linfoma

Efectos secundarios

Los efectos secundarios pueden variar según el tipo de inmunoterapia de células adoptivas y el blanco específico. La ubicación y el tipo de cáncer, así como por la salud general del paciente, también pueden incidir. Muchas veces, los posibles efectos secundarios relacionados con la terapia celular adoptan la forma de una respuesta inmunitaria hiperactiva y pueden provocar una inflamación excesiva a través del síndrome de liberación de citocinas (denominado también tormenta de citocinas), así como neurotoxicidad por inflamación en el cerebro. Los efectos secundarios pueden variar de leves a moderados, y es posible que en determinadas circunstancias pongan en peligro la vida.

Afortunadamente, en la mayoría de los casos los posibles efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia se pueden controlar de forma segura, siempre y cuando se identifiquen y traten a tiempo. Por lo tanto, es sumamente importante que el paciente informe lo antes posible al equipo médico si experimenta síntomas inusuales durante o después del tratamiento con inmunoterapia. Además, el siempre paciente debe consultar a su médico y al resto del equipo de atención para comprender más cabalmente los posibles riesgos y efectos secundarios asociados con determinadas inmunoterapias celulares adoptivas.

Entre los efectos secundarios comunes asociados a las terapias celulares adoptivas actualmente aprobadas se incluyen, entre otros: insuficiencia renal aguda, episodios de sangrado, arritmia cardíaca, escalofríos, estreñimiento, tos, síndrome de liberación de citocinas (tormenta de citocinas), disminución del apetito, delirio, diarrea, mareos, edema, encefalopatía, fatiga, neutropenia febril, fiebre, dolor de cabeza, hipogammaglobulinemia, hipotensión, hipoxia, infecciones, náuseas, neurotoxicidad, pirexia, taquicardia, temblores y vómitos. 

Impacto del CRI en la terapia celular adoptiva

A lo largo de su historia, el CRI ha apoyado diferentes proyectos de investigación básica destinados a mejorar nuestra comprensión de la identidad y las funciones de nuestras muchas células inmunitarias, así como esfuerzos de investigación aplicada y clínicos que buscan aplicar estos conocimientos al desarrollo de inmunoterapias celulares para el tratamiento clínico de los pacientes con cáncer.

Algunos de los aportes más importantes de los científicos del CRI en el campo de la terapia celular adoptiva son:

• En el período 1992-1995, el Dr. Stanley Riddell, investigador del CRI, y el Dr. Philip D. Greenberg, beneficiario del CRI del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, destacaron la importancia de los linfocitos T contra el citomegalovirus (CMV) en la protección de los receptores de trasplantes contra infecciones potencialmente mortales y demostraron que la terapia celular adoptiva podría restablecer la inmunidad específica para el CMV en los receptores de trasplantes.
• En 2002, el Dr. Cassian Yee, beneficiario del CRI, junto con elDr. Stanley Riddell y el Dr. Philip D. Greenberg, en ese entonces todos en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, demostraron uno de los primeros usos exitosos de la terapia celular adoptiva en el melanoma con células inmunitarias derivadas del paciente, dirigidas específicamente a un antígeno tumoral.
• En 2003, los becarios de posdoctorado del CRI E. John Wherry, Ph. D., y David Masopust, Ph. D., que estaban trabajando en el laboratorio de Rafi Ahmed, Ph. D., de la Universidad de Emory, demostraron la persistencia superior y el poder protector de los linfocitos T de memoria central, e identificaron un receptor que estaba asociado con estas células de memoria de larga vida.
• En 2006, Yoshihiro Hayakawa, Ph. D., becario de posdoctorado, y Mark J. Smyth, Ph. D. , del Peter MacCallum Cancer Centre (Australia), revelaron que los linfocitos citolíticos naturales pueden proteger contra la formación de tumores a través de la vía NKG2D.
• En 2014, el Dr. Michel Sadelain, Ph. D., investigador del CRI del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, demostró que la administración regional de células CAR T contra la mesotelina mejoró su actividad contra el cáncer.

Los beneficiarios actuales del CRI están trabajando en diferentes maneras de mejorar la terapia celular adoptiva, como la caracterización del agotamiento celular, la evaluación de linfocitos T tipo innatos, el diseño de nuevos receptores de linfocitos T y el desarrollo de estrategias adicionales para diseñar linfocitos T de modo de mejorar su actividad antitumoral.

Blancos de los ensayos clínicos de la terapia celular adoptiva

Entre los blancos de la terapia celular adoptiva en evaluación en ensayos clínicos se encuentran:

• BCMA: importante receptor de señalización que se encuentra de forma natural en las células B maduras; a menudo expresado por células de linfoma y mieloma
• CD19: receptor que se encuentra en la superficie de casi todas las células B que influye en su crecimiento, desarrollo y actividad; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
• CD22: receptor que se encuentra principalmente en la superficie de las células B maduras; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CD30: receptor que se expresa en determinados tipos de células inmunitarias activadas; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CD33: receptor de superficie que se encuentra en varios tipos de células inmunitarias, que a menudo se expresa mediante células de leucemia
• CD56: proteína que se encuentra tanto en las neuronas como en los linfocitos citolíticos naturales
• CD123 (IL-3R): receptor que se encuentra en las células inmunitarias, que participa en la proliferación y diferenciación y que a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CEA: proteína que participa en la adhesión celular y que normalmente se produce solo antes del nacimiento; a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer y es posible que contribuya a la metástasis
• Antígenos relacionados con el VEB: proteínas víricas extrañas expresadas por células cancerosas infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB)
• EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
• GD2: vía que controla el crecimiento, la adhesión y la migración celular, y que con frecuencia presenta expresión aumentada inusual en las células cancerosas
• GPC3: proteína de superficie celular que se cree que participa en la regulación del crecimiento y de la división celular

• HER2: vía que controla el crecimiento celular, comúnmente presenta expresión aumentada en algunos tipos de cáncer, en particular el cáncer de mama, y se asocia con la metástasis
• Antígenos del VPH: proteínas virales exógenas expresadas por células cancerosas, que se desarrollan como consecuencia de haber sido infectadas con el virus del papiloma humano (VPH)
• Antígenos MAGE: los genes que producen estas proteínas normalmente se desactivan en las células adultas, pero pueden reactivarse en las células cancerosas, marcándolas como anómalas para el sistema inmunitario
• Mesotelina: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y puede contribuir a la metástasis
• MUC-1: glucoproteína que comúnmente presenta expresión aumentada en el cáncer
• NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer
• PSCA: proteína superficial que se encuentra en varios tipos de células; a menudo presenta expresión aumentada mediante células cancerosas
• PSMA: proteína superficial que se encuentra en las células de la próstata y que muchas veces presenta expresión aumentada en las células cancerosas de la próstata
• ROR1: receptor huérfano de tipo tirosina cinasa que se expresa principalmente antes del nacimiento más que en los tejidos adultos; sin embargo, a menudo se expresa de forma anormal en el cáncer y puede favorecer la metástasis de células cancerosas y evitar la muerte de estas células.
• WT1: proteína que promueve la progresión del cáncer; se expresa anormalmente en pacientes con cáncer, especialmente con leucemia
• Claudina 18.2: proteína de superficie que presenta expresión aumentada en algunos tipos de cáncer de esófago y participa en la invasión y supervivencia

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