Inmunoterapia:
Inmunomoduladores

Inmunomoduladores: Inhibidores de puntos de control, Citocinas, Agonistas y Adyuvantes

Revisado por:

Jason Luke, MD, FACP
University of Pittsburgh Medical Center

Los inmunomoduladores son moléculas que actúan sobre las vías que regulan la actividad del sistema inmunitario.

Al ir conociendo más sobre los frenos y aceleradores del sistema inmunitario, los científicos han logrado desarrollar tratamientos que pueden dirigirse a ambos para mejorar la capacidad del sistema inmunitario de atacar y eliminar el cáncer. Los diferentes tipos de inmunomoduladores pueden dividirse en cuatro categorías: inhibidores de puntos de control, citocinas, agonistas y adyuvantes.

Inhibidores de puntos de control

Los inhibidores de puntos de control bloquean los puntos de control inmunitarios (los frenos del sistema inmunitario), con frecuencia manipulados por los tumores para anular las respuestas inmunitarias y protegerse a sí mismos. Como resultado, los inhibidores de puntos de control pueden desencadenar nuevas respuestas inmunitarias contra el cáncer, así como mejorar las respuestas existentes para promover la eliminación de las células cancerosas. Desde 2020, los inhibidores de puntos de control son, quizás, los inmunomoduladores más conocidos y más exitosos desarrollados hasta ahora.

Por ejemplo, la vía PD-1/PD-L1 de puntos de control inmunitario puede anular los linfocitos T que atacan el cáncer.

Sin embargo, cuando los inhibidores de puntos de control bloquean la vía PD-1/PD-L1, pueden permitir que los linfocitos T eliminen las células cancerosas.

En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la primera inmunoterapia con inhibidores de puntos de control para el tratamiento del cáncer: el ipilimumab (bloqueador de CTLA-4) (Yervoy®) para el melanoma. Desde entonces, la FDA ha aprobado siete inhibidores de puntos de control para tratar más de una decena de tipos diferentes de cáncer. Debido a su potencial para mejorar la eficacia de las respuestas inmunitarias, actualmente se están evaluando en ensayos clínicos muchos inhibidores de puntos de control diferentes, tanto solos como combinados con otros tratamientos, en varios tipos de cáncer.

Citocinas

Las citocinas son moléculas mensajeras que regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Existen cuatro inmunoterapias con citocinas aprobadas por la FDA para el tratamiento de subgrupos de pacientes con cáncer de riñón, leucemia, linfoma, melanoma y sarcoma.

Agonistas

Los agonistas activan vías que promueven respuestas inmunitarias adaptativas, ya sea ayudando a activar los linfocitos T «agresores», que atacan directamente a las células cancerosas, o estimulando la actividad de las células inmunitarias innatas como las células dendríticas, que coordinan las respuestas inmunitarias generales contra el cáncer al mostrar marcadores de cáncer y mejorar la actividad de los linfocitos T.

Coadyuvantes

Los adyuvantes activan las vías que participan en el sistema inmunitario innato que pueden estimular las respuestas inmunitarias generales y, en última instancia, promover respuestas inmunitarias adaptativas. Actualmente se cuenta con una inmunoterapia adyuvante aprobada por la FDA para el tratamiento de subgrupos de pacientes con carcinoma de células escamosas, un tipo de cáncer de piel.

Opciones de tratamiento

Hasta ahora, la FDA ha aprobado 14 inmunomoduladores diferentes (siete inhibidores de puntos de control, cuatro citocinas, dos adyuvantes y una molécula pequeña con propiedades inmunomoduladoras) para el tratamiento de más de una decena de los principales tipos de cáncer. La mayoría de estas aprobaciones abarcan cánceres en etapa avanzada o resistentes a otras formas de tratamiento, pero en los últimos tiempos se han aprobado como tratamiento sistémico inicial para pacientes con diversos tipos de cáncer metastásico.

Inhibidores de puntos de control

• Atezolizumab (Tecentriq®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de pulmón y melanoma
• Avelumab (Bavencio®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de riñón y carcinoma de células de Merkel, un tipo de cáncer de piel
• Cemiplimab (Libtayo®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con carcinoma de células escamosas cutáneas (CSCC), un tipo de cáncer de piel
• Durvalumab (Imfinzi™): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de vejiga y cáncer de pulmón
• Ipilimumab (Yervoy®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía CTLA-4; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma, cáncer de hígado y cáncer de pulmón
• Nivolumab (Opdivo®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subconjuntos de pacientes con cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma y melanoma
• Pembrolizumab (Keytruda®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, carcinoma de células escamosas cutáneas, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel y cáncer de estómago. También se aprobó para el tratamiento de subgrupos de pacientes con cáncer de cualquier tipo que presenten determinadas mutaciones genéticas (IMS-alta o TMB-alta).

Citocinas

• Aldesleukina (Proleukin®): citocina dirigida a la vía IL-2/IL-2R, aprobada para subgrupos de pacientes con cáncer renal y melanoma
• Interferón alfa-2a: citocina dirigida a la vía IFNAR1/2, aprobada para subgrupos de pacientes con leucemia y sarcoma
• Interferón alfa-2b (Intron A®): citocina dirigida a la vía IFNAR1/2; aprobada para subgrupos de pacientes con leucemia, linfoma, melanoma y sarcoma
• Peginterferón alfa-2b (Sylatron®/PEG-Intron®): citocina dirigida a la vía IFNAR1, aprobada para subgrupos de pacientes con melanoma

Coadyuvantes

• Imiquimod: adyuvante inmunitario dirigido a la vía del receptor 7 de tipo Toll (TLR7), aprobado para subgrupos de pacientes con carcinoma basocelular
• Poly ICLC (Hiltonol®): adyuvante inmunitario dirigido a la vía del receptor 3 de tipo Toll (TLR3), aprobado para subgrupos de pacientes con carcinoma de células escamosas

Otros inmunomoduladores

• Pexidartinib (Turalio^TM): inhibidor de moléculas pequeñas de las vías KIT, CSF1R y FLT3; aprobado para un subconjunto de pacientes con tumor de células gigantes tenosinoviales

Debido a su efecto sobre la actividad inmunitaria general y su capacidad para estimular las respuestas inmunitarias, los inmunomoduladores pueden generar efectos secundarios.

Efectos secundarios

Los posibles efectos secundarios pueden variar según el tipo de inmunomodulador y el blanco al que se dirige. La ubicación y el tipo de cáncer, así como la salud general del paciente, también pueden influir. A veces, la manipulación de los frenos y aceleradores del sistema inmunitario mediante inmunomoduladores puede dar lugar a respuestas inmunitarias hiperactivas, así como respuestas inespecíficas contra células sanas, lo que puede provocar efectos secundarios.

Los efectos secundarios relacionados con inmunomoduladores pueden ser de leves a moderados, y pueden llegar a ser mortales bajo determinadas circunstancias. Afortunadamente, en la mayoría de los casos los efectos secundarios pueden manejarse de forma segura siempre que se los detecte y trate a tiempo. Por eso es tan importante que los pacientes comuniquen lo antes posible al equipo de atención médica si experimentan síntomas inusuales durante el tratamiento con inmunoterapia o después. Además, los pacientes siempre deben consultar a sus médicos y al resto del equipo de atención para comprender más cabalmente los posibles riesgos y efectos secundarios asociados con determinados inmunomoduladores.

Los efectos secundarios comunes asociados con inmunoterapias ya aprobadas pueden incluir, entre otros: fatiga, erupción cutánea, colitis, reacciones relacionadas con infusiones, diarrea, astenia, artralgias, estreñimiento, disminución del apetito, tos, disnea, dolor de cabeza, insomnio, náuseas, dolor (incluso en el abdomen, espalda y sistema musculoesquelético), edema periférico, neumonitis/neumonitis por radioterapia, prurito, pirexia, vómitos y pérdida de peso.

Los efectos secundarios comunes asociados a inmunoterapias con citocinas actualmente aprobadas pueden incluir, entre otros: bilirrubinemia, escalofríos, confusión, diarrea, disnea, fatiga, fiebre, síntomas similares a los de la gripe, dolor de cabeza, hipotensión, mialgia, náuseas, oliguria, erupción cutánea, trombocitopenia y vómitos. 

Impacto del CRI en los inmunomoduladores

A lo largo de su historia, el CRI ha apoyado varios proyectos de investigación básica destinados a comprender mejor los mecanismos de los muchos frenos y aceleradores del sistema inmunitario. También ha financiado esfuerzos de investigación aplicada y clínica que buscan aplicar estos conocimientos al desarrollo de inmunomoduladores para el tratamiento clínico de pacientes con cáncer.

Un beneficiario destacado es el Dr. Drew Pardoll, Ph. D., de la Johns Hopkins University School of Medicine, quien recibió su primera beca del CRI en 1988 y ha recibido nuestro apoyo desde entonces. En 2010, reveló los beneficios de la inmunoterapia anti-PD-1 en varios tipos de cáncer en etapa avanzada, ayudando a establecer la promesa del tratamiento clínico de la inmunoterapia. En 2018, el Dr. Pardoll y su colega y esposa, la Dra. Suzanne Topalian, Ph. D., también del Johns Hopkins, destacaron los beneficios potenciales de la inmunoterapia de puntos de control anti-PD-1 antes de la cirugía en pacientes con cáncer de pulmón.

Otras investigaciones financiadas por el CRI sobre inmunomoduladores:

• En 1995, el Dr. Frank Borriello, Ph. D., becario de posdoctorado del CRI, y la Dra. Arlene Sharpe, Ph. D., ambos de la Escuela de Medicina de Harvard, demostraron que la vía del punto de control CTLA-4 suprime la actividad inmunitaria, allanando el camino para inmunoterapias clínicas dirigidas a CTLA-4.
• En 2004, Kang Liu, Ph. D., becario predoctoral del CRI, y el Dr. Ralph Steinman, beneficiario del CRI y ganador del Premio Nobel, ambos de la Rockefeller University, descubrieron que la vía CD40 es necesaria para la inmunidad adaptativa. 
• Su trabajo con CD40 allanó el camino para un ensayo financiado por el CRI y dirigido por el miembro del Consejo Asesor Científico del CRI, el Dr. Robert Vonderheide, D. Phil., del Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania, que apunta a la vía CD40 combinado con quimioterapia e inmunoterapia de puntos de control en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Los resultados preliminares publicados a principios de 2019 mostraron respuestas prometedoras en la mayoría de los pacientes tratados con la combinación.
• En 2006, los becarios de posdoctorado del CRI E. John Wherry, Ph. D. , y David Masopust, Ph. D., junto con Rafi Ahmed, Ph. D., todos de la Universidad de Emory, revelaron que dirigirse al punto de control inmunitario PD-1 puede restaurar la actividad de los linfocitos T «agotados», sentando las bases para la aplicación de esta estrategia en pacientes con cáncer.
• En 2014, el Dr. Antoni Ribas, Ph. D., de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), identificó características del paciente que podrían predecir respuestas a la inmunoterapia de puntos de control. En 2016, Ribas, junto con sus colegas Ton Schumacher, Ph. D., del Instituto Neerlandés del Cáncer, y el Dr. Roger Lo, Ph. D., investigador del programa CLIP del CRI, también de la UCLA, identificaron mutaciones que se asociaron con la resistencia a la inmunoterapia de puntos de control.

Actualmente, el CRI financia a varios beneficiarios que investigan sobre inmunomoduladores, incluyendo la investigación de la epigenética del agotamiento de linfocitos T en el contexto de la inmunoterapia de puntos de control, explorando el papel potencial de la inmunoterapia de puntos de control en el hepatocarcinoma fibrolamelar, y evaluando el valor potencial de varios biomarcadores relacionados con el éxito de la inmunoterapia de puntos de control en pacientes con glioblastoma. Además, el CRI brinda apoyo financiero a varios ensayos clínicos con inmunomoduladores, incluidos el cáncer de próstata, de páncreas y de pulmón.

Blancos de ensayos clínicos con inmunomoduladores

Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos se incluyen:

• CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
• CD47: Esta proteína de superficie actúa como un mensaje «no me comas» que protege al cáncer de ser consumido por algunas células inmunitarias; el bloqueo de CD47 puede mejorar la función anti-tumoral de estas células inmunitarias
• CD73 o A2AR: El bloqueo de estas vías puede ayudar a prevenir la producción de adenosina inmunosupresora
• CD137 (4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
• CSF1/CSF1R: el bloqueo de esta vía puede ayudar a reprogramar los macrófagos presentes en el tumor
• CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
• CXCR4: el bloqueo de esta vía puede promover la migración y el reclutamiento de células inmunitarias
• GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
• ICOS: la activación de esta vía coestimuladora en los linfocitos T puede ayudar a mejorar las respuestas inmunitarias frente al cáncer

• IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a prevenir la supresión de los linfocitos T citotóxicos
• IL-2/IL-2R: la activación de esta vía de citocinas puede ayudar a estimular el crecimiento y la expansión de los linfocitos T citotóxicos
• LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
• OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
• PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que los linfocitos T citotóxicos se «agoten», así como restaurar la actividad de los linfocitos T ya agotados
• STAT3: la activación de esta proteína intracelular transmisora de señales puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias adaptativas
• STING: la activación de esta proteína en la vía de detección del ADN puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias frente a amenazas como los virus y el cáncer
• Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las vacunas frente a los tumores
• TIGIT: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
• TIM-3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos

Encuentre un ensayo clínico de inmunoterapia

Cree un perfil y responda el cuestionario para identificar los ensayos clínicos de inmunoterapia en los que podría participar.

¿Necesita más información? Conozca más sobre los ensayos clínicos.